PDP-17: [资助] 内源性DMT生物合成的调控研究

申请人： Andrew R. Gallimore 博士，Carl H. Smith 教授，Chris McCurdy 博士
项目负责人： Tyler Quigley 与 Warren Winter

概述

DMT是已知最有效的致幻化合物之一。它在包括人类在内的哺乳动物体内内源性产生。DMT激活多种受体亚型，特别是5HT2A和sigma-1受体，这被认为是其显著神经可塑性效应的原因。通过这些机制，DMT已被提议作为缺血性中风、神经退行性疾病、抑郁症和慢性疼痛等病症的治疗候选药物，以及支持心理治疗和认知增强应用的潜在工具。

本项目旨在揭示内源性二甲基色胺（DMT）在哺乳动物大脑中是如何被调控的。申请人怀疑一种未被充分表征的酶学“关闭开关”通过抑制吲哚N-甲基转移酶（INMT）来调控DMT的产生。尽管几十年前首次被描述，但这种酶从未被完全鉴定。

通过分离和测序这些酶，本研究为理解身体如何调节DMT水平奠定了关键基础，并探讨未来是否有可能在不使用外部DMT剂量的情况下，安全地长时间激活内源性DMT的产生（即“内源性DMT扩展状态”）。

阐明DMT如何被内源性调控可能：

• 揭示新途径，以理解DMT水平在正常清醒生活及特定活动中是否/为何波动。
• 为通过内部途径（内源性、扩展状态DMT）诱导持续DMT状态的方案建立科学基础。
• 为针对神经保护、学习和情绪的新治疗手段提供可能。
  本项目是首次系统性尝试，旨在表征据信控制大脑中DMT生物合成的内源性抑制剂。

实验计划

本项目将分离并表征INMT的内源性肽类抑制剂，INMT是负责DMT生物合成的酶。

1. 样品制备

• 制备兔脑和肺组织匀浆；获取人脑脊液样本。

2. 抑制活性确认

• 重复先前的透析实验，证明去除内源性抑制剂后INMT活性增加。

3. 分离与纯化

• 使用尺寸排阻色谱法分离活性抑制组分。

4. 酶活性测定

• 通过非放射性方法和荧光甲基转移酶测定法在体外评估INMT活性。

5. 分子表征

• 使用校准柱估算抑制剂分子量；评估蛋白酶敏感性以确认其肽类性质。

6. 测序

• 进行MALDI-TOF质谱分析、从头测序和Edman降解以鉴定氨基酸序列。

预算

本提案请求初始资金以启动研究的第一个里程碑。

• 项目总预算： $429,506
• 项目发起方： Noonautics，代表主要研究者。
• 研究机构： 佛罗里达大学，McCurdy博士实验室。

融资与PsyDAO条款

向PsyDAO申请的资金： $107,000
成功完成此里程碑后，额外的资金可能来自代币化收益，以推进剩余项目目标。
作为对PsyDAO支持的回报，Noonautics将：

• 签署一份谅解备忘录（MoU），授予PsyDAO将本项目作为知识产权代币（IPT）进行代币化的权利。
• 授予PsyDAO对本项目产生的任何未来知识产权研究的优先合作权。
• 与PsyDAO社区分享定期进展更新和里程碑报告。

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